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建安二十三年七月，曹操親率大軍西征。
建安二十四年，劉備與曹操在漢中對峙不下，劉備急忙派人到成都讓諸葛亮調兵來支援，諸葛亮詢問楊洪是否可以發兵，楊洪認為漢中是益州咽喉，曹操來奪是家門之禍、存亡之機，勸諫諸葛亮在這種時候應該即刻出兵。
漢中之戰以劉備的勝利告終。
七月，劉備自稱漢中王。
至此，完全實現了諸葛亮在隆中對策中制定的跨有荊、益的戰略目標。
然而，東吳的呂蒙極力主張取羽，全據長江。
最終，在建安二十四年冬季，呂蒙率領東吳軍隊，白衣渡江、斬殺關羽、奪取荊州。
隆中對策因此而遭受了重大的挫折。
建安二十五年，曹操去世，其子曹丕篡漢自立，當時蜀中傳言稱漢獻帝劉協為曹丕所害，於是群臣勸已成為漢中王的劉備登基為帝，劉備開始不答應，諸葛亮就用耿純遊說劉秀登基的故事勸劉備，劉備同意後，於章武元年四月丙午日在成都武擔山登基稱帝，取國號為漢，任諸葛亮為丞相、錄尚書事，假節。
同年張飛被害，諸葛亮領司隸校尉一職。
章武元年七月，劉備為奪回荊州，親率大軍伐吳。
章武二年閏六月，劉備兵敗夷陵。
八月，劉備撤退至永安。
諸葛亮大嘆。
“可惜法正故去，否則必能阻止陛下東征之舉。”
章武三年二月，劉備病重，召諸葛亮到永安，與李嚴一起託付後事，劉備對諸葛亮說。
“你的才能是曹丕的十倍，必定能夠安頓國家，終可成就大事。如果嗣子可以輔助，便輔助他，如果他沒有才幹，你可以自行取度。”
諸葛亮涕泣地說道。
“臣必定竭盡股肱的力量，報效忠貞的節氣，直到死為止。”
劉備又要劉禪視諸葛亮為父。
延至四月，劉備逝世，劉禪繼位，封諸葛亮為武鄉侯，開設官府辦公。
建興二年，諸葛亮領益州牧，任命秦宓為別駕、五梁為功曹、杜微為主簿。
當時政事上的大小事務，劉禪都交給諸葛亮決定。
本來南中地區因劉備逝世而乘機叛亂，諸葛亮因國家剛逝去君主，先不發兵，而派鄧芝及陳震赴東吳修好。
建興三年春天，諸葛亮率軍南征，臨行前劉禪賜諸葛亮金鈇鉞一具，曲蓋一個，前後羽葆鼓吹各一部，虎賁六十人。
後諸葛亮深入不毛之地討伐雍闓、孟獲，諸葛亮採取參軍馬謖的建議，以攻心為主，先打敗雍闓軍，再七擒七縱孟獲，至秋天平定所有亂事，十二月班師成都。
蜀漢穩定了南中，並獲得大量的資源，並且組建了無當飛軍這支勁旅。
經過長期積累，有了北伐的基礎！
建興四年，魏文帝曹丕身死，其子曹叡繼位，缺乏統治經驗。
諸葛亮抓住了這有利時機，決定出師北伐。
建興五年，率軍進駐漢中，頓兵沔陽。
建興六年春，諸葛亮事先揚聲走斜谷道取郿，讓趙雲、鄧芝設疑兵吸引曹真重兵，自己率大軍攻祁山。
隴右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，關中震響。
魏明帝西鎮長安，命張合率領步騎五萬人前往，大破馬謖於街亭。
而同時趙雲寡不敵眾，失利於箕谷。
諸葛亮乃拔西縣千餘家返回漢中。
第一次北伐失敗，諸葛亮上疏請求自貶三等，蜀後主以諸葛亮為右將軍，行丞相事，所總統如前。
同年冬，諸葛亮趁魏兵東下，關中虛弱，趁機北伐，出兵散關，圍陳倉，為魏將郝昭所拒，諸葛亮勸降不成，
