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對於光宗在登極後即病倒的原因，《明史》中有較詳細的記載。據說當時京城裡都盛傳，說是前朝萬曆的寵妃鄭貴妃與光宗寵愛的李選侍相勾結，向皇帝進獻了八個美女，致使皇帝過度縱慾，然後鄭貴妃又暗中指使以前的貼身太監崔文昇給皇上服下讓人腹瀉的大黃類瀉藥，結果弄得光宗一天之內腹瀉三四十次，躺在床上不能動彈，病倒了，並埋下了日後病死的禍根。
明光宗朱常洛
光宗朱常洛在未登基之前長期擔驚受嚇，使得他在擺脫威脅之後自然開始放縱自己的慾望，盡情享樂。而按照慣例，這位年紀已經三十九歲的新皇帝除了自己東宮原有的妃子外，還可以佔有父親留下的妃子，並新立妃子。因此，朱常洛在剛繼位幾天內，就放縱地貪戀女色，雖然史書中沒有明確記載具體情形，但從有關的史書記載中卻能反映出，光宗的病倒確實與縱慾相關。
再說鄭貴妃，她雖然未能如願讓自己的兒子朱常洵當上太子，但仍然費盡心思想維持自己的地位，&ldo;明末三案&rdo;都與她有糾葛就說明瞭這一點。在朱常洛繼位之前，鄭貴妃就已經發現長期處於被排擠處境中的太子有著貪色縱慾之心，便想用美人計來實現自己的目的。於是她唆使自己的貼身太監崔文昇去侍奉光宗，並獻八名美姬。這一招確實收到了效果，光宗很快就忘記了這是一個想害自己的女人，還十分感激鄭貴妃，並讓禮部議封其為皇太后。這時候，又摻和進了另外一個女人‐‐李選侍，&ldo;選侍&rdo;是晚明時代的特產，明朝後期稱入選宮內的侍女為選侍。李選侍很受朱常洛的寵愛，並為他生了個兒子，她因此夢想被封為皇后。為了達到各自的目的，鄭貴妃與李選侍勾結在了一起。
兩人勾結起來意圖左右朱常洛的野心很快就被朝中的大臣們注意到了，因此光宗一病倒，很快便有人上奏勸諫皇帝。兵科給事中楊漣首先進奏摺說，崔文昇給皇上亂用藥罪該萬死；而對於鄭貴妃想當太后，皇上自己既有嫡母，又有生母，如果封鄭貴妃為太后，那麼如何安置嫡母和生母呢？結果，三天後，光宗就召集大臣宣佈驅逐崔文昇，並停止封太后。
但是，官員們對鄭貴妃等人的打擊並不能抑制朱常洛自身的縱慾之心。據《明史&iddot;周嘉謨傳》記載，八月二十六日那天，吏部尚書周嘉謨勸皇帝不要過度縱慾，皇帝注視了他很長一會，才讓長子向宮外宣旨說那些都是傳言不可相信，這也可見皇帝縱慾之事是眾人皆知的事情，光宗本人還試圖掩蓋有關自己的傳聞，以維護帝王尊嚴。可是縱慾的嚴重後果畢竟已經顯露出來了，這之後光宗的精神狀態變得越來越差。八月二十九日，看到病情越來越重，朱常洛已經開始召集大臣考慮自己死後寢宮的建設之事，而大臣們則要求皇上儘快定下太子的名位，以免來不及。也就是在這一天，有個鴻臚寺官員叫李可灼的向皇上進了一種紅色的藥丸。這個紅藥丸，據李可灼的說法，是得到道士傳授的&ldo;仙方&rdo;煉製而成的，吃下去就可以治癒皇帝的病。在場的大臣們心存疑問，但皇帝本人卻要吃。實際上李可灼並不是醫生，而是負責朝廷慶賀禮儀的官員，相當於今天的司儀。李可灼上午向皇上進了一粒，下午又進了一粒。兩粒紅藥丸吃過後，據說當時皇帝確實感覺好些了，但到了夜裡情況如何，史書沒有明確記載，只是到了九月初一的早上，宮中就突然傳出皇上駕崩的訊息。一個不到四十歲的中年人突然死去，又是一國之君，這就很自然在宮廷內外引起了軒然大波。
人們首先懷疑的就是這個紅色的藥丸，因為皇上才吃過它就突然死去了，確實讓人懷疑。《明史》中只說這是道士提供的&ldo;仙方&rdo;，但語之未詳。有學者提出，紅丸跟漢代的春恤膠屬同類的藥，主要功能是刺激男性的性
