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1928年3月底，中央研究院籌備委員會一致透過，“因歷史語言研究之重要，決設歷史語言研究所於廣州，委任傅斯年與顧頡剛、楊振聲為常務籌備委員”【22】，以傅斯年為掌門人。如此順利地取得成功，令神通廣大的胡適都感到有些意外，因而戲稱傅氏“狡兔二窟”。【23】
1928年4月，國民政府決定改*大學院中央研究院為國立中央研究院，成一獨立研究機關，任命蔡元培為中央研究院院長，楊杏佛任總幹事。下設各研究所及首任所長如下：地質所李四光，天文所高魯，氣象所竺可楨，物理所丁燮林（後改為丁西林），化學所王進，工程所周仁，社會科學所楊端六。
1928年10月14日，中央研究院歷史語言研究所正式宣告成立，所址設在廣州東山柏園。與此同時，傅斯年辭去中山大學教職，應聘出任歷史語言研究所所長，從此迎來了“開闢史學新天地”的偉大時代。
也就在這個時候，傅斯年與顧頡剛的緣分已盡，二人關係開始出現裂痕與衝突。
由同窗到仇寇（1）
傅、顧二人的矛盾表面上沒有特殊的標誌性事件供後人評斷，據顧頡剛的女兒顧潮說，主要原因是兩人的性格、志向不同。顧與傅在北大同窗時，談及各人的理想與志向，顧謂最強者乃知識欲，傅謂最強者乃政治欲。兩人都有剛強的性格，傅斯年博學多才，極具辦事才幹，甚欲在學術界成為領袖人物，做出一番轟轟烈烈的大事業。但他脾氣暴躁，霸氣十足，在各個方面想把顧氏壓服，聽命自己的調遣。而顧頡剛則傾心自己的學問，生性倔犟，不吃傅斯年那一套，曾聲言“只能做自己願意做的事情而不能聽從任何人的指揮的”【24】。於是二人關係越來越僵，終於釀成了不能合作之局。按臺灣學者杜正勝的說法，傅與顧的最終決裂，可能有個性因素，可能也有“瑜亮情結”，但更重要的恐怕還是兩人對學術發展方向的歧異。【25】傅斯年之所以在柏林留學的最後階段決定“弄史學”，就是深受顧頡剛搞《古史辨》並暴得大名的刺激。此前羅家倫、姚從吾曾對傅戲言道：“以他（南按：指顧頡剛）所據的地位在中央的原故，終不能不臣於他。”【26】正是傅不願向顧“稱臣”，遂下決心要跳出“顧氏王國”的陰影，“動手動腳找材料”，以新的科學研究方法“開闢史學的新天地”。這個想法早在他乘船歸國，於大洋中漂行時便形成了。對此，顧頡剛也有些察覺，並謂：“傅在歐久，甚欲步法國漢學之後塵，且與之角勝，故其旨在提高。”【27】顧氏的感覺是符合傅斯年當時的內心和實際情形的。
當傅氏從歐洲歸國時，他自許自己的學術境界已超越了顧頡剛，對於傳統學術更不在話下。此時的傅斯年心中只有一個目標要克服和超越，那就是歐洲的“漢學”。正如1928年傅給胡適信中報告史語所“業已籌備”時所說：“實斯年等實現理想之奮鬥，為中國而豪外國，必黽勉匍匐以赴之。現在不吹，我等自信兩年之後，必有可觀。”【28】如此高遠的理想與志向，自然就註定了傅斯年與顧頡剛的聯合是暫時的，而決裂與開打才是二人不可避免的宿命。
1928年春，心情鬱悶的顧頡剛正好收到了燕京大學的聘書，便以學問做不下去，想換個環境為由，向中山大學校方提出辭職，要到別處去尋找一個“把所有的時間供我從容地研究” 【29】的地方。傅斯年一看這番陣勢，認為顧頡剛不識抬舉，故意拆自己的臺，給自己難看，盛怒之下竟揚起自己特有的“大炮”性格，責備顧頡剛“忘恩負義”【30】，放出了“你若脫離中大，我便到處毀壞你，使得你無處去”【31】之類失態和傷感情的話語炮彈。顧頡剛聞聽，既憤怒又傷心，心想你傅斯年雖是一學界大鱷，具有呼風喚雨的
