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在漢武帝初登帝位之際，一次對匈奴的戰役中，漢軍捕獲了一些敵兵。透過對這些俘虜的審訊，漢武帝瞭解到，在敦煌和祁連山脈周邊存在著一個名為大月氏的遊牧民族。大月氏曾與匈奴因爭奪領土爆發衝突，不幸的是，大月氏屢戰屢敗，其國王甚至慘遭匈奴老上單于殺害，頭顱被製成酒器，國力由此衰弱，人口銳減。迫於無奈，大月氏被迫西遷，既是為了避開匈奴的追擊，也是伺機復仇。漢武帝得知這一情況後，敏銳地意識到與大月氏聯手抗擊匈奴的可能性，於是決定在全國範圍內招募賢才，尋求出使西域，與大月氏建立聯絡的使者。
就在這個時候，一位名叫張騫的勇士主動請纓，表示願意承擔出使西域的重任。漢武帝對他的膽識頗為讚賞，遂任命他率領一支百人隊伍踏上了出使之路。此外，為了確保旅途順利，漢武帝還指派了一位歸附漢朝的胡人堂邑父作為嚮導同行，因為他通曉西域諸國語言，熟識路徑。
公元前139年，張騫一行人從隴西（今日甘肅臨洮一帶）啟程，向西挺進，穿越河西走廊。然而，這條走廊現已成為匈奴的勢力範圍，自大月氏撤離後，更加為匈奴所掌控。張騫雖急切希望儘快穿越這片危險區域，但仍未能逃脫匈奴騎兵的搜尋，全隊人馬不幸被捕，被押至匈奴王庭所在地（大約位於今內蒙古呼和浩特附近），覲見了當時的匈奴首領軍臣單于。
軍臣單于深知漢朝試圖聯合大月氏對抗匈奴的意圖，因此決不允許張騫完成使命。他決定軟禁張騫一行人，即便漢朝將來再派使者出使西域，也會因途徑匈奴領地而遭到攔截。軍臣單于自信滿滿地認為，只要控制住張騫，就等於扼住了漢朝與西域溝通的咽喉。
為了使張騫放棄出使西域的想法，安心留在匈奴，軍臣單于採取了一系列策略，甚至為其安排了一位匈奴女子為妻，兩人還育有子女。儘管身處逆境，張騫表面看似服從匈奴的安排，但內心始終銘記著漢武帝賦予的重任，矢志不渝地要抵達大月氏。他在匈奴部落內小心謹慎地生活，一方面示意同伴們順應匈奴的安排，另一方面暗中尋找逃離的機會。
歷經十年磨礪，直到公元前129年，張騫在匈奴社會中的生活讓匈奴人逐漸放鬆了警惕，單于相信張騫已然放下前往大月氏的念頭，甘願在草原荒漠中平靜度日。某日，張騫瞅準匈奴戒備鬆弛的良機，果斷帶領使者團隊逃離了匈奴王庭。他們在匈奴生活多年，或多或少學會了匈奴語，且裝扮成匈奴人模樣，一路未引起他人懷疑。憑藉著對西域地形的深入瞭解，張騫一行快速穿越了匈奴的領土邊界。
脫險後，張騫才獲知大月氏已因烏孫與匈奴的侵擾而遷徙至更遠的西部地區，在原大夏國故地安居。由於新的目的地距離遙遠，且攜帶的糧食和水源有限，張騫決定先尋求西南方向的大宛國的幫助。
他們沿塔里木河向西進發，途經庫車、疏勒，翻越蔥嶺，歷時十數日終抵大宛（今烏茲別克費爾幹納盆地）。艱難旅程中，不少使者因極端惡劣的沙漠環境而喪命，幸得堂邑父擅長狩獵，得以維持生存。
大宛國王在瞭解張騫等人的遭遇後，答應協助他們抵達大月氏。張騫感激不盡，許諾回國後會稟明漢武帝，回饋大宛豐厚的禮物和財寶。大宛國王久聞漢朝富饒強大，一直渴望與其建立友好關係，卻礙於匈奴阻隔難以實現，張騫的到來無疑為大宛開啟了一扇希望之門。不久，大宛國派出隨從和翻譯，陪伴張騫經過康居（今烏茲別克和塔吉克境內），在康居王的幫助下，他們最終到達了大月氏。
然而，當張騫向大月氏傳達漢武帝的想法時，卻遭到了拒絕。大月氏如今所居之地環境優越，遠離烏孫和匈奴，和平生活使其忘卻戰爭創傷，不願再涉險奪回舊土；同時，大漢與大月氏之間遙遠的距離意味著即使漢朝軍隊前來支援
