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從沛縣返回長安後，劉邦舊時的箭傷再度發作，儘管御醫們竭盡全力救治，但病情始終未能得到明顯的好轉。深知自己命不久矣的劉邦，在病榻之上，明白醫生們已無力迴天，便打發他們離開，並予以賞賜。回顧過去多年南征北戰，終將天下歸於劉氏一族的統治之下，這份成就令劉邦心中稍感安慰。如今國家根基已穩，律法也已修訂完備，後代子孫只需依仗先輩基業便可安享太平。然而，劉邦心頭仍有一塊巨石未落——那些位高權重的開國功臣和諸侯王，倘若他們生出異心，以劉氏子孫目前的經驗與實力，恐難以抵擋。當年韓信、彭越和英布的背叛歷歷在目，他們曾是助劉邦奪取天下的肱股之臣，卻因權勢過重而萌生反意。
楚漢爭霸時期，劉邦為了聚合各方英才，曾冊封眾多異姓諸侯王，他們共同浴血奮戰，幫助劉邦建立了大漢王朝。然而，這些諸侯王的力量與地位，恰恰成為了劉邦晚年最為憂慮的問題。一旦他們不滿現狀，憑藉自身的雄厚實力與廣袤領土，足以顛覆整個漢朝。因此，在剪除韓信、彭越和英布等異姓諸侯王后，劉邦開始逐步以同姓子弟取代他們，透過分封劉氏宗族成員為諸侯王，以期穩固劉氏家族的統治地位。儘管採取了一系列防範措施，劉邦內心依然忐忑不安，於是決定與眾大臣舉行一場莊重的“白馬之盟”。
在古代，白馬被視為聖潔之物，用白馬歃血為盟，象徵著參與者對誓言的極度尊重與堅守。劉邦召叢集臣，宰殺白馬並將馬血分賜給各位大臣。他手持馬血，要求眾人起誓，承諾永遠忠誠輔佐劉氏子孫，永無二心，同時強調非劉氏之人不可封王，無功者不得封侯，如有違反，必遭天下共討之。眾大臣紛紛立誓，矢志不渝地效忠漢室，扶持劉氏後代。
眼見劉邦的身體狀況每況愈下，呂后憂心忡忡，她期盼丈夫能夠康復，卻又清楚這幾乎不可能實現。她多次欲言又止，最終在劉邦病入膏肓之際，鼓起勇氣詢問道：“皇上，若蕭何丞相百年之後，誰能接替他的職位？”劉邦回答：“曹參可以繼任。”呂后再問：“那萬一曹參也離世了呢？”劉邦沉吟道：“那就讓王陵擔任丞相。王陵雖智謀不及曹參，但他為人正直，可以搭配陳平共同理政。陳平才智出眾，只是關鍵時刻可能缺乏變通，需要有人引導。至於周勃，應當重任，讓他擔任太尉。他雖不如他人機敏，但其忠厚朴實無人能及，遇事總能顧全大局，恰如其分地把握分寸，有他在，漢朝安定無憂。”
劉邦說到這裡，已是氣息奄奄。呂后本想再問些什麼，但看到劉邦說話艱難，只得忍住淚水，不再追問。劉邦明白呂后心中所慮，強撐著一口氣，斷斷續續地說：“至於更遠的將來，就無法預料了。”呂后聞此，淚水漣漣。
公元前195年，即高祖十二年四月二十五日，漢高祖劉邦駕鶴西去，諡號高皇帝，廟號太祖，長眠於長陵。同年，太子劉盈即位，史稱漢惠帝，繼續延請蕭何擔任丞相。
劉邦作為中國歷史上首位由平民身份登上帝位的皇帝，以及首位親自率軍征戰併成功一統江山的皇帝，其在位期間積極北伐匈奴、平定內亂，並實施休養生息政策，使社會生產力得到了迅速恢復和發展。他對漢民族的統一、中國的大一統以及漢文化的保護，做出了無可估量的巨大貢獻。
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