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建武元年（317年），因晉愍帝被擄，司馬睿改封晉王，統攝萬機。王敦此時獲進位徵南大將軍。次年司馬睿因晉愍帝被殺而即位，是為晉元帝，東晉建立，王敦改拜侍中，升任大將軍、江州牧。王敦以他討伐杜曾失利而請求自貶，免任侍中並不拜州牧。後司馬睿又加任王敦為荊州牧，王敦又辭讓州牧，僅聽任刺史。
及後司馬睿漸漸重用劉隗，同時疏遠一開始扶持他而名聲似乎比皇族更高的琅琊王氏士族，王敦因而上疏為王導抱不平。而其實司馬睿重用劉隗、刁協等人就是為了減弱立下大功而又有極高名聲的琅邪王氏勢力，而面對在外地專權而手握強兵，更有意圖專擅朝政的王敦就更為畏懼和厭惡。太興三年（320年），司馬睿任命湘州刺史甘卓改任梁州刺史，王敦要求以從事中郎陳頒代替甘卓擔任原本湘州刺史的位置＇1＇，但遭拒絕，司馬睿更派譙王司馬承移鎮湘州。王敦見此，上表陳說古今被皇帝猜疑的忠臣和小人如何離間忠臣和皇帝的關係，想要感動司馬睿。司馬睿見奏表後更為忌憚王敦，表面上增加他的屬官和尊貴待遇，但同時又任命劉隗和戴淵領兵到外，表面上是要抵抗北方胡族*的入侵，實際上是要防備王敦。
永昌元年（322年）正月，王敦從荊州起兵，以誅劉隗為名進攻建康。司馬睿知道後大怒，命劉瑰等人回建康準備防守，司馬睿更親自披甲出鎮城郊。王敦率軍一路前進到石頭城（建康西邊的軍事要塞），王敦打算進攻劉隗鎮守的金城，但杜彛�八�ナ�煩牽�裙テ浦茉�Ｍ醵靨�硬⒔�ナ�煩牽�亟�茉��敲磐督擔�醵賾只靼芰舜髟ā⒘踮蟆⑼醯肌⒅茴墶⒐�鶯陀萏兜慕�ィ�踮蠛偷笮�弊摺�
王敦入石頭城後，並不立刻到建康朝見司馬睿，反而擁兵在石頭城，更放縱兵士四處劫掠。官眾因亂逃走，只餘安東將軍劉超領兵與兩名侍中一同侍奉司馬睿，司馬睿亦只得求和。王敦見王導時又怪責他當日司馬睿繼位前不聽他勸，改立幼主而讓他可以專擅朝政，才令內亂髮生，幾乎令王氏覆滅。但王導仍秉正地與王敦議論，王敦無法爭辯。及后王敦自任丞相、江州牧，進封武昌郡公，又加羽葆鼓吹，讓太常荀嵩拜授，王敦曾假意辭讓。王敦又殺周顗、戴淵；更因太子司馬紹為人有勇略，意圖誣陷他不孝而廢掉他，但遭溫嶠大力反對而不能成事。王敦不久即回到武昌，遙控朝政。王敦得勢後，謀害易雄等忠良之士，又在朝中樹立黨羽，將相州牧都是王氏族人，而且又以沈充、錢鳳二人為謀主，縱容手下為非作歹，無法無天；有識之士都知道王敦很快會敗亡。堂弟王稜曾不斷勸諫王敦，但卻遭到王敦暗殺。王敦後又自領寧州和益州都督。同年，司馬睿因憂憤而死，由太子司馬紹繼位，是為晉明帝。
太寧元年（323年），王敦謀求篡位，諷諫朝廷徵召自己，司馬紹於是手詔徵召王敦。又拜受加黃鉞、班劍武賁二十人，奏事不名，入朝不趨，劍履上殿。王敦到姑孰時，司馬紹派侍中阮孚設牛酒犒勞王敦，但王敦卻稱病不見，只派主簿接受，不久王敦自任揚州牧。后王敦侄兒王允之聽到潘鳳與王敦討論奪權的計劃，王允之後即告訴父親王舒，而王舒及王導就告訴司馬紹，讓朝廷都準備應付王敦。
太寧二年（324年），王敦患病，部將錢鳳和沈充暗中籌劃一旦王敦死後如何是好，最終決定在王敦死後作亂，顛覆東晉，並勸王敦剷除有名望的周札以及司馬睿腹心冉曾和公乘雄，王敦都一一照做。及至王敦病情轉壞，司馬紹一方面派侍中陳晷等人問候王敦病況，另一方面卻暗地裡打算討伐，並微服到蕪湖察看王敦軍的營壘，又派大臣查問王敦起居。
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