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公元前195年，漢高祖劉邦駕崩後，年僅十七歲的太子劉盈繼承大統，稱漢惠帝。由於惠帝年少且性格溫順，缺乏治國經驗，國家大權實際上落入了呂后手中。
呂后掌控朝政後，首要之舉便是清除可能威脅到自身權力和漢惠帝地位的人物。劉邦生前特別寵愛戚夫人，戚夫人所生之子如意被封為趙王。戚夫人曾多次懇求劉邦立如意為太子，劉邦對此頗為心動，但受到大臣及呂后的阻止，加上呂后請來“商山四皓”輔佐太子，使得廢太子一事最終未能實現。呂后對戚夫人與如意恨之入骨，然而在劉邦生前無法下手，待劉邦逝世後，她終於有了機會。
呂后首先對戚夫人實施了殘酷的報復，剁其手腳，毒啞其喉，並使其失明，最後將其置於廁所，使之淪為“人彘”。惠帝對戚夫人的悲慘遭遇一無所知，只知道呂后意圖殺害如意，因此他將如意接入宮中，日夜守護。呂后幾次未能得手，直至惠帝外出狩獵時，如意在宮中熟睡，呂后趁機派人毒殺瞭如意。惠帝返回得知趙王已死，痛心疾首，呂后則因其婦人之仁而責罵他，並強迫他親眼目睹戚夫人的慘狀。此事件對惠帝打擊巨大，從此他整日鬱鬱寡歡，向呂后表示自己無法勝任治理國家的重任，願將大權交給母親呂后，自此深居後宮，不理朝政，而呂后則全面接手了國家的實際控制權。
公元前188年八月，漢惠帝劉盈抑鬱而終。由於惠帝無子嗣，呂后為了穩固朝局，佯稱惠帝皇后懷孕，後從他處抱來一嬰兒，對外宣稱是惠帝之子，並殺掉了嬰兒的生母以防洩密。呂后為嬰兒取名劉恭，並立為皇帝，即前少帝。從此，呂后成為中國歷史上首位臨朝稱制的皇后。
隨著前少帝劉恭日漸長大，得知自己的身世真相及生母被呂后所殺，憤慨之餘揚言要為母報仇。呂后得知後，為了避免後患，狠心將少帝殺害，並另立一孩童劉弘為帝，即後少帝，國家實權仍然牢牢掌握在呂后手中。
呂后雖手段毒辣，卻也展現出其精明果斷的政治手腕。例如，面對匈奴冒頓單于的挑釁，她在憤怒之餘冷靜回覆，以年邁體衰為由婉拒了冒頓單于的無禮要求，展現了其外交智慧。冒頓單于收到呂后的回覆和豐厚禮物後，深感慚愧，派使者赴漢朝道歉。
在呂后掌權期間，她重用了親信審食其，並逐步剷除了政敵及劉邦所封的部分諸侯王，奪其封地，甚至殘忍地處死了劉邦的兩個兒子——趙王劉友和梁王劉恢。她還想封呂氏家族人為王，但顧慮到高祖劉邦生前與眾臣立下的白馬之盟，即非劉姓不得封王。為試探朝臣態度，呂后在朝堂上公開表達了這一想法，右丞相王陵堅決反對，因此被呂后貶黜。呂后提拔審食其為左丞相，並將許多重要職位交予呂氏族人，陳平、周勃等大臣雖對此不滿，卻也無力阻止。左丞相審食其雖名義上執掌丞相職務，實則主要協助呂后管理宮廷事務，凡大事小事均需經呂后與審食其商議決定，導致劉氏子孫和朝中大臣對呂后的做法日益不滿，對審食其也越發厭惡。
公元前187年，呂后開始大規模地封賞呂氏家族成員，王陵的反對聲音消除後，其他朝臣大多保持沉默。呂后首先追封已故的兩位兄長，分別為悼武王和趙昭王，隨後又冊封侄子呂臺為呂王，呂產為梁王，呂祿為趙王，侄孫呂通為燕王，並追封其父呂文為呂宣王，同時將女兒魯元公主之子張偃封為魯王。不僅如此，呂后還推動劉呂兩家聯姻，如將呂祿之女許配給劉章，並封劉章為朱虛侯，同時冊封呂釋之之子呂種為沛侯，外甥呂平扶為柳侯。公元前186年，呂王呂臺去世後，呂后又封呂臺之子呂嘉為呂王。至公元前184年，呂后還將自己的妹妹呂嬃封為臨光侯。在這一系列舉措下，前後共有十多位呂氏家族成員獲封，朝廷大權漸次轉移到呂家人手中。
公元前180年，皇太后呂雉病重，出於對身後事
