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1493年9月，哥倫布再次出航，這次的船隊規模大得多：有3艘大船，13艘帆船，大約1500人。他的第一個目標是西班牙島南面的一些小島，當時有兇猛、善航海的加勒比土著人居住在那裡‐‐據說他們還是食人族。哥倫布打算奴役並改變他們，然後再把一些作為囚犯送往西班牙。見到多明尼加並繞牙買加航行後，哥倫布又向海地進發，在那兒他發現納提維達的要塞被燒毀，殖民者也被屠殺了。他沿海建了一個新的定居點，以西班牙王后伊莎貝拉的名字命名，在內陸又建了一個新的要塞叫聖託馬斯。在哥倫布出航5個月去尋找中國海岸時，殖民地的情況惡化。與印第安人發生鬥爭的同時，殖民者們也開始對哥倫布不滿；回來後，他對阿拉瓦克人實施了嚴厲的打擊，而在西班牙，人們開始反對他。
哥倫布返回西班牙後穿上懺悔服以跟他的王室贊助者和解，之後又進行了第三四次遠徵。在第三次航行中，他命名了特立裡達島，來到奧裡諾科河口，他認為該河通向基督教典籍描述的俗世天堂。隨著他的健康狀況惡化，海地的殖民地分成了兩大陣營，在西班牙王室的代表來訪後，哥倫布和他的兩個哥哥戴上鐐銬，被遣回西班牙。儘管他的財產歸還了他，名聲也洗清了，但是沒有恢復總督的職位，對他這一職位人們頗有爭議，認為他不稱職。第四次航行時，海地設了新總督，麾下領有2500名西班牙人。哥倫布又提議向西探索去耶路撒冷的路。他在暴風雨中喪失了四艘船中的兩艘，返回牙買加等待救援，之後回到西班牙，第二年，也就是1506年，他死在那兒。
歷史記載也許會說他默默無聞地死於貧困中，不過美洲這個名字確實是用來紀念另一個義大利出生的航海者亞美利哥。韋斯普奇（1451‐1512）的，他從1497年開始進行了3次航海尋找向西去亞洲的海路。同年，葡萄牙航海家達。伽馬（1469‐1525）開始了他的尋找通印度海路的勝利航程，他沿非洲西海岸向南行，繞過大陸南端進入印度洋，因此實現了哥倫布所未能實現的對西向海路進發的地理假設。
雖然如此，哥倫布的探索帶動了一系列向西穿越大西洋的舉動，這到16世紀末已經開始使大陸改觀。在其進行海運之後，西班牙征服者行動了，他們向南北入侵，比如赫爾南。科爾蒂斯（1485‐1547），他1511年參加了對古巴的征服，後又帶著600人去墨西哥。他把船都燒了，以示不再後退，1519年進入了今天的墨西哥城，在那兒他命令逮捕並處決阿茲特克的皇帝孟泰祖瑪，阿茲特克人激烈反抗，他們不得不撤退，科爾蒂斯後來打敗了阿茲特克人，由此開啟了1521年征服墨西哥的道路，他在墨西哥為自己和士兵們搶奪了大片土地和俘虜。更南邊，另一個偉大的人類文明‐‐秘魯的印加帝國被弗蘭西斯科。皮薩洛（1475‐1541）滅亡了，皮薩洛之前在1528年已經偵查了秘魯人的海岸線，1532年又回來帶領僅僅180人抓住了秘魯皇帝阿塔烏爾帕。西班牙人要求大量的金銀作贖金，但聽說一支印加大部隊到來時，就把阿塔烏爾帕處死了。皮薩洛繼續前行，發現了利馬城。
跨越大西洋 1000‐1974（3）
另一個著名的征服者是赫爾南多。德。索托（1500‐1542），他於1539年到達佛羅裡達，25年前它被哥倫布的一個船長胡安。龐斯。德。里昂（1460‐1520）探索過。德。索托的遠徵隊裝備精良，士兵、槍械、火藥、馬匹和獵狗都數目龐大。他帶領軍隊出發，穿過了北美東南部6450千米（4000英里）的地區，走遍了肯塔基、田納西、伊利諾伊、印第安納和密蘇裡州
