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桓溫行廢立事後，開始大肆清除異己，司馬昱受桓溫牽制，不過是個傀儡，又害怕如司馬奕那般被廢黜，整日坐立不安，不久就憂憤成疾。
東晉鹹安二年（372年）七月甲寅，病重的司馬昱為召桓溫入朝輔政，一日夜間連發四道詔令，桓溫都推辭不至。此前擁立時，司馬昱就封桓溫為丞相，留其在京師輔政，被其辭讓後還鎮。回到姑孰後，司馬昱又派了王坦之徵召桓溫入朝輔政，仍然被推辭。
真的是人越老膽越小，桓溫十五歲假扮弔客混入喪廬，手刃仇人為父報仇，此時重兵在握，卻不敢輕入建康。說桓溫沒那個賊膽吧，他又時刻惦記著篡位，廢立之後奪位倒不敢了，司馬昱活著的時候請他攝政不敢去，反而指望司馬昱死的時候禪讓。
司馬奕還沒被廢位時，曾賜武陵王司馬曦羽葆鼓吹，許其入朝不趨、贊拜不名、劍履上殿，司馬曦並未接受，卻也說明其受重視程度遠勝旁人。而關鍵在於司馬曦才略一般，唯獨喜歡習武練兵，可這卻犯了桓溫忌諱，他就是靠著手中兵權成事，自然也提防著別人玩這一手。
於是，桓溫以聚納輕剽、包藏亡命為由將司馬曦父子削職，勒令返回封地。尚未成行，桓溫又逼迫新蔡王司馬晃出首，誣稱與司馬曦父子、殷涓（殷浩之子）、庾倩、庾柔等人謀反，收於廷尉後向司馬昱請旨誅殺被拒，最終司馬曦、司馬晃被廢為庶人，殷涓、庾倩、庾柔等人被誅。
桓溫的妻子南康長公主司馬興男，是東晉第二位皇帝司馬紹與皇后庾文君所生嫡長女，而潁川庾氏也由此作為權臣、外戚控制國政。晉成帝司馬衍、晉康帝司馬嶽都是司馬興男的同母弟，晉穆帝司馬聃為司馬嶽之子、晉哀帝司馬丕與廢帝司馬奕則是司馬衍之子。
被桓溫誅殺的庾倩、庾柔則是庾皇后三兄庾冰之子，庾冰在司馬衍臨死前為鞏固庾氏權位，以策立長君為由一手促成司馬嶽繼位。庾冰之女庾道憐又是廢帝司馬奕皇后，只是在司馬奕繼位當年就已病逝，受桓溫逼迫廢帝的褚太后則是司馬聃之母。
多年前庾氏得以上位，是被司馬紹推出來對抗王氏，當時王導執政，王敦等王氏中人遍佈朝中、方鎮，勢大難治。後因王敦之亂，以及司馬衍繼位，庾冰長兄庾亮取代王導執政，推行法治以樹立權威，誅除了圖謀作亂的南頓王司馬宗，其黨羽逃亡至蘇峻處。庾亮命蘇峻送還被拒絕，隨後又徵蘇峻入朝，蘇峻擔心被加害，聯絡了對朝廷心存怨恨的祖約（祖逖胞弟），一同起兵討伐庾亮，最終攻入建康。
蘇峻之亂平定後，庾亮人心盡失，只得離開中樞出鎮豫州，並在陶侃（陶淵明曾祖父）死後代其出任徵西將軍，兼領江、荊、豫三州刺史。庾亮死後，其幼弟庾翼接任荊州刺史鎮守武昌，都督江、荊、司、雍、梁、益六州諸軍事。
而庾翼與桓溫關係友好，相約一同安定天下，他曾向司馬衍舉薦桓溫，說桓溫有英雄之才，不應視作常人對待，要像周宣王時的方叔、召虎那般委以重任。可庾翼死前，卻在病中上表請以次子庾愛之接任荊州刺史，此時庾氏已經兩任荊州，朝廷也怕尾大難掉有違抑制王氏的初衷，再加上王氏的阻撓，且庾冰死後掌權中樞的何充也反對庾翼的請求。
為了緩解對立，調和各方意願，與庾氏有親舊，又是司馬氏女婿的桓溫得以出鎮荊州，為了顯示自己和庾氏不是一條心，桓溫旋即將有庾翼之風的庾愛之及其兄長義成太守庾方之罷免徙往豫章。
何充的母親是王導之妻的妹妹，妻子是明穆皇后庾文君的妹妹，侄女何法倪則是司馬聃的皇后，有這麼幾層關係，他自己也想上位，卻被庾氏壓著一頭。直到庾冰死後，何充才趁著庾氏沒人夠資歷的空子獨掌大權，不會讓庾氏繼續執掌荊州重鎮，威脅到他在中樞的權位，於是援引桓溫作為盟友，可他自己沒幹兩年就病死
