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南郡宣武公桓溫之子，自幼為桓溫所喜愛。東晉孝武帝司馬曜寧康元年（373年），桓溫去世，遺命其弟桓衝統率軍隊，並以時年5歲的桓玄襲爵南郡公。
桓玄長大後，對自己的才能和門第頗為自負，總認為自己是英雄豪傑，然而由於其父桓溫晚年有篡位的跡象，所以朝廷一直對他深懷戒心而不敢任用。到了23歲那年（391年），才被任命為太子洗馬。幾年後出京任義興（今江蘇宜興）太守，但還是頗覺不得志，於是就棄官回到其封國南郡（今湖北江陵）。
東晉安帝司馬德宗隆安元年（397年），尚書僕射王國寶、建威將軍王緒倚仗當權的會稽王司馬道子，圖謀削弱各方鎮，青、兗二州刺史王恭不滿而起兵，桓玄遂慫恿荊州刺史殷仲堪響應王恭，朝廷畏懼，故殺王國寶、王緒以息事寧人。
次年（398年），桓玄向朝廷求為廣州刺史，司馬道子任命其為督交、廣二州軍事、廣州刺史，桓玄受命後卻不到職。同年，豫州刺史庾楷又因不滿其轄區被割予江州，因此起兵聲稱討伐譙王司馬尚之、江州刺史王愉，桓玄與殷仲堪及南郡相楊佺期再度響應，並再推王恭為盟主。不久，王恭因其北府兵出身的部將劉牢之叛歸朝廷而兵敗被殺，桓玄等人退兵，朝廷為表安撫，乃任命各人官職，而以桓玄為江州刺史（首府潯陽，今江西九江）。桓玄、殷仲堪、楊佺期等三人懼怕朝廷討伐，雖然相互間已生猜忌之心，但不得不合作自保，因此於潯陽正式結盟，桓玄因其家世聲望而被推為盟主，遂更加驕傲。
當時東晉的局勢，朝廷內有司馬道子、司馬元顯父子相繼專權，外有桓玄等三人與劉牢之、司馬尚之割據，而京師建康（今江蘇南京）以南一帶，更為變民孫恩盤踞，國內大亂。隆安三年（399年），桓玄消滅荊州刺史（首府江陵，今湖北江陵）殷仲堪、雍州刺史（首府襄陽，今湖北襄陽）楊佺期二人勢力，盡佔長江中游一帶。次年（400年），朝廷不得已乃任命桓玄為都督荊、司、雍、秦、梁、益、寧、江八州及揚、豫八郡諸軍事、後將軍、荊、江二州刺史、假節。
東晉在暫時壓制孫恩的勢力後，權臣司馬元顯決定剷除桓玄，元興元年（402年），以手握晉軍精銳北府兵的將領劉牢之為前鋒都督出兵討伐，然而劉牢之唯恐消滅桓玄後，不能被司馬元顯所容，又打算假借桓玄的力量以除掉當政者，自己再趁機奪權，因此不戰而降。桓玄遂順利東下，*建康，殺司馬元顯。不久，並解除劉牢之的兵權，劉牢之因此意圖叛變，事敗自縊。桓玄更矯詔以任命自己為太尉、都督中外諸軍事、揚州牧、領豫州刺史，完全掌控國政，隨即又接連誅殺北府將領，以剷除其勢力。
元興二年（403年）二月，再矯詔自任大將軍；同年九月，更加授相國，封楚王，封地有十郡，並加九錫，準備篡位。十一月二十一日（陽曆為403年12月20日），東晉安帝獻上國璽，禪位於桓玄。十二月三日（陽曆為404年1月1日），桓玄正式稱帝，國號楚，改元永始。
桓玄即帝位後，好行小惠以籠絡人心，例如他親自審訊囚犯時，不管罪刑輕重，多予釋放；攔御駕喊冤者，通常也可以得到救濟；然而為政繁瑣苛刻，又喜歡炫耀自己，官員有將詔書中“春搜”字誤繕為“春菟”，經辦人員即全被降級或免職。而桓玄又好遊玩打獵、興築宮殿，因此人心思變。
桓楚永始二年（404年）二月，以北府舊將劉裕為首的數名將領，起兵討伐桓玄。同年三月，楚軍在屢次戰敗後，桓玄不得不退出建康，並挾持安帝西逃至江陵；桓玄於逃亡後恐怕命令不被聽從，因此更加嚴刑峻罰，然而部眾反而愈加離心。
四月，桓玄在荊州重整部隊，以苻宏為前鋒，再次東下與劉毅率領的勤王軍決戰。五月，楚軍於崢嶸洲（今湖北鄂城）大敗
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