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秦始皇三十六年（公元前211年），東郡落下一塊隕石，上書&ldo;始皇帝死而地分&rdo;幾個大字。不久，秦始皇的使者從關東夜經華陰時，突然有人持玉璧攔住使者說：&ldo;秦始皇今年將死！&rdo;然後放下玉璧倏然而去。連續發生的不測之事，使秦始皇深感不安，急忙命人占卜，卦辭說只有外出巡遊方可化兇為吉。秦始皇聽信了術士之言，於秦始皇三十七年（公元前210年）出京巡遊，次子胡亥及丞相李斯陪同左右，趙高以負責皇帝乘輿的中車府令身份隨駕出行。當車駕行至平原津（今山東平原縣南）時，秦始皇突患重病。他自感時日無多，急令趙高給長子扶蘇發詔書，讓其把所屬部隊交由大將蒙恬掌管，然後迅速趕往鹹陽辦理後事並繼承皇位。詔書尚未送出，時年五十歲的秦始皇即病亡於沙丘平臺（今河北廣宗縣西北）。丞相李斯認為貿然宣佈秦始皇的死訊恐怕會引發全國的混亂，決定秘不發喪，而命令車騎加快向鹹陽進發。
&ldo;秘不發喪&rdo;為趙高實施偷梁換柱的冒險計劃創造了難得的機會。他深知為人正直的長子扶蘇一向對自己不屑一顧，手握兵權的大將蒙恬又與扶蘇關係親密，蒙恬的弟弟蒙毅更在言談舉止間時常流落出對自己的厭惡。相反，胡亥卻跟隨自己學過書法與法律，一旦胡亥能夠繼位，自己必將得到重用。趙高思來想去，決定冒險扣留秦始皇遺詔，進而謀劃胡亥繼位，以保住自己的政治地位。為了達到目的，趙高首先鼓動如簧之舌爭取到大權在握的丞相李斯的支援，然後與李斯、胡亥一道，詐稱始皇遺詔，立胡亥為太子，並惡毒地偽造了令扶蘇與蒙恬自殺的遺詔。為人忠厚的扶蘇與三代功臣蒙恬接到詔書後被迫自殺，稀里糊塗地成了趙高&ldo;沙丘之謀&rdo;的犧牲品。
偷梁換柱得逞後，趙高以勝利者的姿態回到了鹹陽，隨後向天下宣佈了秦始皇駕崩的訊息，胡亥宣佈即皇帝位，稱秦二世。趙高作為擁戴秦二世上臺的頭號功臣，理所當然受到了胡亥的寵信，被任命為中書令，身居列卿之位，成為朝中的實權人物。為了堵住眾大臣與諸皇室公子對矯造詔書的懷疑與不滿，趙高與胡亥對眾人展開了殘酷無情的誅殺。繼扶蘇、蒙恬之後，蒙毅、右丞相馮去疾、將軍馮劫等大批功臣都紛紛以莫須有的罪名被處死，而且還有難以數計的人被株連。與此同時，趙高與秦二世對皇室諸公子、公主也不放過，十二位公子&ldo;戮死鹹陽市&rdo;，&ldo;十公主死於杜&rdo;，公子將閭在被逼自殺前仰天大呼&ldo;我無罪&rdo;，然後與其兄弟三人流著眼淚拔劍自殺。自此以後，大臣凡是進諫者均以誹謗罪論處，更有甚者，百姓面色不好也要治罪。整個國家，人人自危，天下處於一片恐怖之中。
每殺死一名大臣，趙高便安插自己的親信補缺，很快許多要職都為趙高的親信所把持。在趙高的愚弄下，本來安於享樂的秦二世更加縱情酒色、怠於政事，進而為趙高胡作非為、欺上瞞下創造了有利條件。此時朝廷統治腐敗，百姓的賦斂、徭役相當沉重，加上阿房宮之類龐大工程的修建更使民窮財盡，陳勝、吳廣起義隨之暴發。可秦二世在趙高的矇蔽下對岌岌可危的局勢一無所知，繼續過著花天酒地的腐朽生活。
秦二世荒淫愚昧，而手握重權的丞相李斯還是清醒的。李斯在秦始皇統一六國及其後建立封建中央集權的過程中，立下了不少功勞，因而備受秦始皇的重用。李斯又是&ldo;沙丘之謀&rdo;的參與者，秦二世對他頗為寵信。陳勝、吳廣起義爆發後，李斯基於對秦朝統治的忠心，曾多次上書進諫但毫無成效。趙高一方面擔心秦二世瞭解朝局後會追究自己的責任；另一方面也將李斯視為其專擅朝政的唯一障礙，因而便把矛頭對準了他。對秦二世的性格瞭如指掌的趙高設計了一個陷害
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