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當範德格里夫特將軍從努美阿返回瓜島的時候，日軍已向機場發起了新的攻擊。日軍攻擊亨德森機場的意圖在於，引誘美軍艦隊出現於索羅門群島東北海區，然後透過日聯合艦隊將其殲滅。
哈爾西命令包括&ldo;企業&rdo;號和&ldo;大黃蜂&rdo;號編隊在內的主力艦隻在聖克魯斯群島以北地區進行巡邏，以便從側翼打擊從北面和西北面逼近瓜島的敵軍。
哈爾西面臨的對手是參加過中途島作戰的南雲編隊。南雲艦隊中包括&ldo;翔鶴&rdo;號、&ldo;瑞鶴&rdo;號航空母艦及&ldo;瑞鳳&rdo;號輕型航空母艦。日前哨部隊是&ldo;隼鷹&rdo;號航空母艦艦隊。哈爾西是一個膽大心細之人，他深知自己的編隊在力量上處於劣勢，勝利關鍵在於搶先發現敵人，然後向日軍發起突襲。
26日凌晨，美偵察機發現日軍艦隊。此時，金凱德率領的兩個航空母艦編隊已抵達聖克魯斯島海域。哈爾西即刻命令海上部隊向日軍發起猛烈進攻。與此同時，尼米茲也將日軍發現美艦的情報轉給了金凱德。不久以後，尼米茲從日軍的明語電報中獲悉，聖克魯斯群島海域發生了航空母艦激戰。
日機於6時30分升空待命，但未發現&ldo;企業&rdo;號。6時50分，美機命中日&ldo;瑞鳳&rdo;號飛行甲板。9時10分，日機在離&ldo;企業&rdo;號10海里處發現&ldo;大黃蜂&rdo;號，&ldo;大黃蜂&rdo;號暴露于晴朗海面易受攻擊的位置。日機集中火力向其發動攻擊，5顆炸彈命中甲板，2條魚雷擊中機艙，海水浸入鍋爐艙，&ldo;大黃蜂&rdo;號開始傾斜，失去了航行能力。與此同時，從&ldo;大黃蜂&rdo;號起飛的轟炸機群也突破日軍的空中防禦，重創日航空母艦&ldo;翔鶴&rdo;號。
10時2分，熱帶雨雲消散，&ldo;企業&rdo;號被日軍發現，飛行甲板被3枚炸彈擊中。為&ldo;企業&rdo;號護航的&ldo;南達科他&rdo;號戰列艦和&ldo;聖胡安&rdo;號巡洋艦各中一彈。&ldo;企業&rdo;號編隊在日機連續攻擊下，帶傷向東南方向撤退。
沒有飛機掩護的&ldo;大黃蜂&rdo;號由一艘巡洋艦拖著，以3節的航速緩慢而行。下午15時15分，6架日軍魚雷機向&ldo;大黃蜂&rdo;號再次發起攻擊。一隻魚雷命中該艦，艦體右傾14度。艦長命令棄艦。美軍驅逐艦被迫將曾在中途島之戰中聲名顯赫的&ldo;大黃蜂&rdo;號用魚雷擊沉。
日近藤編隊襲擊&ldo;大黃蜂&rdo;號之後，向北撤退。原計劃次日南下再戰，但由於遭到了從聖埃斯皮裡圖起飛的美水上飛機的連續攻擊，遂於27日下午退出戰鬥，駛回特魯克島。
金凱德指揮的美艦隊在南撤途中遭到日潛艇發射的魚雷攻擊。哈爾西令其鳴金收兵。
至此，聖克魯斯海空大戰宣告結束，這是日美雙方繼珊瑚海大戰、中途島海戰、東所羅門海戰之後，第四次航空母艦之間大規模的海空廝殺。從戰術角度講，雙方兩敗俱傷；從戰略角度看，美軍卻達到了自己的目的。首先，粉碎了日陸海軍聯合攻佔瓜島的企圖；其次，使山本海軍大將用一次艦隊決戰而殲滅美軍艦隊的夢想化為了泡影。
在亨德森機場爭奪戰中，瓜島美陸軍士兵和海軍陸戰隊員們顯示出了空前的團結和協作精神，一次次打敗了日軍的進攻，將機場牢牢地掌握在美軍手中，並使日軍傷亡人數10倍於美軍。為此，尼米茲給範德格里夫特發去一份熱情洋溢的嘉獎電：&ldo;你們在島上的戰鬥捷報，令所有人歡欣鼓舞。謹向前線的陸戰隊員及固守陣地並反攻奪
