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薩法維（Safavid）王朝積極招募東安納托利亞（Eastern Anatolia）土庫曼部落的支援。
這些部落的成員是奧斯曼帝國（ottoman Empire）的臣民，薩法維王朝的招募活動不可避免地將鄰近的奧斯曼帝國和薩法維推向了對抗的道路。
正如《伊朗百科全書》（Encyclopaedia Iranica）所述：
“作為正統派或遜尼派穆斯林，奧斯曼帝國有理由對其控制下地區的什葉派思想的傳播感到警惕，但更為嚴重的政治危險在於，如果允許薩法維教團進一步擴充套件影響力，可能會導致安納托利亞大片地區從奧斯曼帝國轉向波斯的效忠。”
到1510年代初，伊斯梅爾一世迅速擴張的政策使薩法維在小亞細亞的邊界進一步向西移動。
1511年，塔卡魯（takkalu）乞茲爾巴什部落在安納托利亞南部發動了一場大規模的親薩法維叛亂，稱為沙庫魯叛亂（?ahkulu Rebellion，在前面的王位爭奪章節曾提到），奧斯曼派出的軍隊被打敗。
薩法維聖戰士努爾·阿里·哈利法（Nur-?Ali ?alifa）率領的一支大規模部隊入侵安納托利亞東部，恰逢1512年蘇丹塞利姆一世（Selim I）繼位，這成為了塞利姆決定兩年後入侵薩法維伊朗的導火索。
在進攻之前，塞利姆和伊斯梅爾之間曾互相寫信，言辭十分強硬。
當薩法維軍隊在查爾德蘭計劃如何應對奧斯曼軍隊時，擔任迪亞巴克爾總督的穆罕默德·汗·烏斯塔傑魯（mohammad Khan Ustajlu）和熟悉奧斯曼作戰方式的指揮官努爾·阿里·哈利法建議應儘快發起進攻。
這一建議被有權勢的乞茲爾巴什官員杜爾米什·汗·沙姆魯（durmish Khan Shamlu）粗暴地拒絕，後者諷刺道穆罕默德·汗·烏斯塔傑魯只關心他所治理的省份。
伊斯梅爾自己也拒絕了這個提議，他說：“我不是劫匪，一切都將按神的旨意發生。”
塞利姆一世最終在1514年的查爾迪蘭戰役（battle of chaldiran）中擊敗了伊斯梅爾一世。
伊斯梅爾的軍隊更加機動，士兵準備更為充分，但奧斯曼軍隊憑藉其高效的現代軍隊和擁有的火炮、黑火藥和火槍取得了勝利。
伊斯梅爾在戰鬥中受傷，差點被俘。
塞利姆於9月5日進入伊朗首都大不里士，凱旋而歸，但並未久留。
因擔心被薩法維的援軍包圍，奧斯曼軍隊發生譁變，迫使塞利姆撤退，使得伊斯梅爾得以恢復元氣。
大不里士的戰利品中包括了伊斯梅爾最寵愛的妻子，塞利姆要求用巨大的讓步換取她的釋放，但被拒絕。
儘管在查爾迪蘭戰役中失敗，伊斯梅爾很快恢復了大部分王國的領土，從凡湖（Lake Van）以東到波斯灣（persian Gulf）。
不過，奧斯曼人成功地首次吞併了安納托利亞東部和美索不達米亞的一部分，甚至短暫控制了伊朗西北部。
威尼斯大使卡特里諾·澤諾（caterino Zeno）這樣描述這場戰役：
“看到大屠殺的君主（塞利姆），開始撤退，準備逃跑，直到西南及時趕來救援，調來火炮，對著禁衛軍和波斯人開火。波斯的馬匹聽到這些地獄般的機器發出的雷鳴，四處奔逃，再也不聽從騎士的命令或刺馬針的指揮……據說如果不是因為這些火炮，嚇壞了從未聽過如此喧鬧聲的波斯戰馬，所有他的軍隊都會被擊潰，刀鋒相向。”
他還補充說：
“如果土耳其人在查爾德蘭戰役中被擊敗，
